SUBSTANŢE PSIHOTROPE ÎN ABORDAREA CLINICĂ

Dr. Nicolae Toncescu, medic neuropsihiatru
Policlinica cu plata de pe str. Batistei.
program: luni si joi, de la ora 7.30 la 13.30

Psihofarmacologia reprezintă un domeniu de tratament al tulburărilor mentale prin medicamente. Ca o clasă generală, substanţele uzitate în tratarea maladiilor psihiatrice sunt denumite psihotrope. Pe lângă alte substanţe ce şi-au dovedit de asemenea eficienţa în anumite condiţii psihiatrice, există câteva categorii majore de substanţe psihotrope, incluzând aici neuroleptice (sau antipsihotice), antiparkinsoniene, litiul, antidepresivele şi medicamentele antianxietate.
I. Medicaţia neuroleptică
Medicaţia neuroleptică) reprezintă medicaţia principală folosită astăzi în tratamentul psihozelor şi din acest motiv se fac uneori referiri ca fiind medicamente antipsihotice. Totuşi, mai sunt folosite şi alte medicamente pe lângă neuroleptice. În mod curent nu există o certitudine în a se spune că, în tratamentul simptomelor psihotice, un anume neuroleptic este cu mult mai bun decât un altul chiar dacă neurolepticele diferă în mod considerabil în ceea ce priveşte efectele induse.
Adesea neurolepticele sunt clasificate în grupe de joasă potenţare, medie şi înaltă potenţare, clasificare ce depinde de cât de amplu este efectul antipsihotic “per miligram”. Astfel, neurolepticele care sunt eficiente în mod obişnuit la o administrare de 30mg/zi sau mai puţin sunt denumite de înaltă potenţare; cele ce sunt eficiente când sunt administrate mai mult de 400 mg/zi sunt denumite de joasă potenţare, iar cele în fază intermediară sunt de potenţare medie. Efectele secundare ale neurolepticelor pot fi oarecum anticipate din gradul de potenţare: cu cât mai înaltă potenţarea cu atât mai mare este incidenţa efectelor secundare extrapiramidale: la o potenţare scăzută creşte incidenţa gradului de sedare, hipotensiunea şi efectele secundare cardiovasculare.

Indicaţii de utilizare
Neurolepticele sunt în general folosite pentru simptomele psihotice (halucinaţii, iluzii) ce apar în schizofrenie ca şi în tulburările de dispoziţie (cu stări psihotice), dar şi în alte stări de intensitate psihotică (inclusiv stări toxice şi metabolice ale consumului de drog). Cu toate că au fost realizate unele investigaţii asupra eficienţei neurolepticelor în aşa-numitele simptome negative ale schizofreniei, unde includem apatia, anhedonia şi retragerea socială, există unele dovezi după care neurolepticele pot influenţa în mod favorabil aceste simptome. De asemenea, neurolepticele sunt folosite uneori în condiţiile în care sunt manifeste confuzia, delirul sau agitaţia deşi trebuie luate precauţii deoarece în delirul anticolinergic, neurolepticele pot exacerba condiţia. Datorită disponibilităţii lor de a stoca transmisia neurotransmiţătorului dopamină, neurolepticele au fost folosite într-o varietate de tulburări hiperkinetice cum ar fi sindromul Tourette (o tulburare de ticuri multiple) şi maladia Huntington.
Neurolepticele au fost folosite în problemele de comportament asociate autismului retardului mental şi problemelor de comportament cu substrat organic (ex.: secundare traumatismelor cerebrale).
În combinaţie cu antidepresivele triciclice, medicaţia neuroleptică a fost găsită ca fiind eficientă pe unii pacienţi cu depresie psihotică. Tratamentul cu neuroleptice pe termen scurt şi-a manifestat eficienţa la pacienţii cu greaţă şi vomismente, sughiţ refractar şi prurit. De altfel, neurolepticele au fost recomandate şi pentru alte situaţii cum ar fi anxietatea, bâlbâiala, insomnia, dar se recomandă în mod curent ca acei subiecţi cu astfel de stări să nu fie trataţi cu neuroleptice datorită unor posibile dezvoltări de diskinezie tardivă, ireversibilă.

Îndrumător pentru administrare
Aspecte psihologice
Ca procedură curentă se recomandă ca neurolepticele să fie folosite în cele mai scăzute doze posibile pentru a minimaliza riscurile de apariţie a efectelor extrapiramidale cum ar fi diskinezia tardivă. Deşi doza de neuroleptic trebuie individualizată, în general este agreată o doză între 400-800 mg/zi de clorpromazină sau un echivalent apropiat (ex.: 8-15 mg/zi, haloperidol) ca fiind adecvată pentru mulţi pacienţi. Dar unii pacienţi au nevoie de mult mai puţin decât această indicaţie, în special pacienţii cu tulburări de personalitate, vârstnicii şi copiii. Mulţi pacienţi schizofrenici au nevoie de asemenea de o foarte mică susţinere antipsihotică pentru a preveni recidiva. Alţi pacienţi au nevoie de doze chiar ridicate - peste 80 mg/zi sau mai mult de haloperidol - dar aceasta este un fapt rar.
Pentru majoritatea neurolepticelor, este posibilă dozarea unică pe zi, iar efectele sedative ale neurolepticelor pot fi folosite în a induce somnul acelor pacienţi insomniaci. Uneori dozele sunt divizate pentru a preîntâmpina apariţia efectelor secundare extrapiramidale sau pentru a prelungi efectul calmant al medicaţiei, de-a lungul a 24 ore.
Medicaţia neuroleptică poate fi acordată în diferite forme. Deşi toate neurolepticele sunt disponibile în preparate orale, există pentru unele şi preparate intramusculare (IM) şi intravenoase (IV). Pentru uzul IM sunt disponibile preparate cu efect depôt şi de scurtă durată pentru flufenazină şi haloperidol. Unele neuroleptice, cum ar fi clorpromazina, pot fi foarte iritative în administrare intramusculară. De aceea este important să se schimbe locul injectării cu aceste substanţe. Totuşi, rămâne de preferat regiunea gluteală, iar alte locuri (triceps, vastus lateralis) vor fi folosite doar dacă volumul de injectat este mic sau dacă pacientul are ţesut muscular în acele locuri. Administrarea iv a neurolepticelor este foarte rară (în special haloperidolul) şi se rezumă la acei pacienţi cu agitaţie psihotică ce solicită o strictă atenţie iar ruta intravenoasă este deja pregătită, cum ar fi în psihozele acute ce au loc în unităţile de îngrijire intensivă.
După cum am menţionat, flufenazina (4-[3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propyl]-1-piperazineethanol) şi haloperidolul sunt disponibile în forme depôt ce se pot administra intramuscular. Cel mai cunoscut este flufenazina-decanoat şi haloperidolul-decanoat. Flufenazina-decanoat poate fi administrată în mod uzual la fiecare 2-3 săptămâni (ocazional la 4 săptămâni), iar haloperidolul-decanoat poate fi dat la 3-4 săptămâni (foarte rar, la mai mult de 6 săptămâni). Doza tipică de flufenazină-decanoat este de 25 mg la fiecare 2 săptămâni, iar haloperidolul-decanoat este de 100 mg la fiecare lună. Există unele dovezi după care, prin formele intramusculare de lungă durată creşte colaborarea pacientului, dar nu este clar dacă uzul preparatelor de lungă durată au vreun efect asupra ratei de recidivă. Oricum, trebuie acordată atenţie procesului depôt al neurolepticelor în cazul pacienţilor ce prezintă dificultăţi în a lua în mod regulat medicaţia orală, din cauza deteriorării memoriei sau a manifestării paranoiei.

Efectele secundare extrapiramidale
Efectele secundare neurologice ale neurolepticelor sunt printre cele mai întâlnite la astfel de medicamente. Cam 1/3-1/2 dintre pacienţi dezvoltă efecte secundare la neuroleptice şi aceştia sunt în general vârstnici.
Efectele secundare de ordin neurologic ale neurolepticelor sunt adesea grupate sub denumirea de efecte secundare extrapiramidale sau semne extrapiramidale (EPS). Aceasta, deoarece multe dintre efectele secundare neurologice ale neurolepticelor se aseamănă unor situaţii întâlnite în boli în care este cunoscută deteriorarea structurilor extrapiramidale, cum este în cazul maladiei Parkinson şi a maladiei Huntington.
Nu este totuşi clarificat dacă toate efectele secundare de ordin neurologic descrise se datorează numai sistemului extrapiramidal.
Neurolepticele ce induc EPS pot fi împărţite în două forme depinzând de momentul debutului. Există aspecte EPS acute apărute în decursul a câtorva luni iniţiate sau amplificate de medicaţia neuroleptică şi, aspect EPS cu debut ulterior sau tardiv, apărute după cel puţin trei luni de la schema cu neuroleptice.
Manifestările extrapiramidale acute constau în reacţii distonice, parkinsonism indus de neuroleptice (PIN), akatisia, catatonic indusă de neuroleptice (NIC) şi sindrom ostil al neurolepticelor (NMS).
Cel mai cunoscut efect piramidal secundar tradiv este dischinezia, chiar dacă au fost decrise şi alte sindroame tardive ce includ distonia tardivă, akatizia tardivă, tulburarea Tourette tardivă şi altele.
Aceste forme distincte ale EPS sunt descrise în continuare.

Efecte secundare extrapiramidale (EPS) ale medicaţiei neuroleptice
REACŢII ACUTE DISTONICE
Reacţiile distonice sunt contracţii sau spasme musculare de lungă durată, ce implică de obicei ochii, falca, limba sau gâtul, dar pot cuprinde şi alte părţi ale corpului. Reacţiile distonice frecvent întâlnite, cuprind muşchii oculari în exoftalmie sau în lateral (crize oculogirice), forţarea închiderii ochilor (blefarospasm), blocajul fălcii (trismus), blocajul capului într-o parte (torticollis). De obicei, reacţiile distonice apar cam la 12-36 ore după debutul unei terapii cu neuroleptice sau doza a fost crescută şi sunt probabil cele mai frecvente în toate aspectele de EPS (apar cam 10% la pacienţi trataţi cu neuroleptice, în general bărbaţi tineri). Tratamentul constă în administrarea de anticolinergice sau antihistaminergice, de obicei 1-2 mg per oral de benztropină sau un echivalent al unui agent anticolinergic similar, şi se repetă după 30 minute dacă răspunsul este incomplet. Pot fi folosite traseele parenterale de administrare, astfel că pacientul va obţine o detensionare mult mai rapidă.

PARKINSON INDUS DE NEUROLEPTICE (PIN)
Parkinsonul indus de neuroleptice dezvoltă semne majore – hipokinezia, rigiditatea, tremor şi instabilitate posturală. Pacienţii care primesc PIN pot dezvolta unele combinaţii ale acestor semne.
Hipokinezia este o blocare motorie şi se poate prezenta ca o diminuare a activităţii motorii sau ca dificultate în iniţierea motorie, dar şi ca diminuare sau absenţă a balansului braţului în timpul mersului sau atenuare a expresivităţii faciale. Rigiditatea reprezintă o menţinere a muşchilor în tensiune, proces denumit uneori “vână de plumb”. Tremorul reprezintă mişcări involuntare constând în deplasarea segmentului afectat în jurul axului de echilibru, în mod obişnuit implicând mâinile şi încheieturile – dar se poate răspândi şi în alte zone.
Pierderea reflexelor posturale poate contribui la apariţia căderilor şi a vătămărilor bătrânilor.
Incidenţa raportată pentru PIN variază de la 5% la 90% chiar dacă este probabil cam la 15% dintre pacienţi. Deşi dozele mărite de neuroleptice induc manifestări parkinsoniene, acest fapt este clar individualizat. Femeile pot fi mult mai mult afectate decât bărbaţii. Adesea PIN se produce cam în 3-6 luni, deşi poate dura şi mai mult.
Tratamentul constă, dacă este posibil, în întreruperea sau reducerea dozei de neuroleptic. După aceasta sunt indicate substanţe antiparkinsoniene dar iarăşi se vor folosi pentru un timp cât mai scurt posibil.

AKATIZIA
Akatizia reprezintă o stare de turbulenţă motorie, manifestată de obicei ca o mişcare excesivă în extremităţile inferioare. Apar comportamente precum nervozitate, schimbare postulară, încrucişare şi rearanjare a picioarelor. Adeseori, pacienţii se plâng de vagi sentimente de disconfort (anxietate, nervi, mâncărime).
În episoadele severe, pacienţii nu pot sta pe scaun, n-au linişte şi nu pot sta locului, vrând să îndeplinească alte acţiuni. Acestea pot fi cele mai întâlnite forme de EPS ce apar la peste jumătate din pacienţii trataţi. Neurolepticele de înaltă potenţare sunt în mai mare măsură cauza akatiziei decât cele cu slabă potenţare.
Akatizia este adesea foarte dificil de tratat. Cea mai bună abordare ar fi reducerea dozei de neuroleptic. După aceasta, se foloseşte medicaţie anticolinergică, benzodiazepine (lorazepam, clonazepam) sau propanolol.

NEUROLEPTICE INDUCTOARE DE CATATONIA (NIC)
Adesea este dificil în a se distinge între tabloul NIC şi catatonia ce aparţine unei condiţii psihiatrice aparte. Semnele tipice sunt catalepsia (flexibilitatea ceroasă), stereotipiile, manierisme şi grimase, comportament bizar, posturi, rigiditate catatonică, supunere automată, mutism şi privire fixă. Tabloul NIC a fost raportat mai ales în cazul pacienţilor schizofreni, dar şi la alte condiţii. Se asociază neurolepticelor de înaltă potenţare.
Deoarece tabloul NIC este foarte puţin înţeles, tratamentul este dificil. Primul pas ar fi reducerea sau întreruperea neurolepticelor. Chiar dacă medicaţia antiparkinsoniană este benefică, s-a dovedit că amantadine în doze zilnice de 200-300 mg p.o, pot fi mult mai eficiente decât anticolinergicele. De asemenea, benzodiazepinele, în special lorazepamul, poate fi necesar în asemenea cazuri.

SINDROMUL NEUROLEPTIC MALIGNIZANT (SNM)
Sindromul neuroleptic malignizant este o condiţie ce apare la câteva zile sau săptămâni după instituirea schemei cu neuroleptice sau după modificarea dozei. Apare la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu neuroleptice şi constă într-o rigiditate severă acompaniată adesea de distonie şi tremor grosolan, febră, tahicardie, diaforeză, tahipnee, hipertensiune/hipotensiune şi incontinenţă urinară. Pacienţii sunt adesea confuzi sau muţi şi pot evolua spre stupor sau comatoză, interpretarea stării mentale fiind dificilă. Au fost găsite leucocite (12000-30000 celule/mm2) şi o creştere a creatininei fosfokinază (peste 340.000 U/mL).
Complicaţiile se referă la blocaj renal din deshidratare severă, mioglobinurie secundară blocajelor respiratorii, pneumoniei şi emboliei pulmonare. Sindromul durează la 1-3 săptămâni şi necesită îngrijire intensivă. Mortalitatea datorată unui NMS netratat poate fi chiar mai mare de 25%. Deşi NMS apare cel mai adesea în schizofrenie (50% din cazuri), acesta poate apărea la oricine se tratează cu neuroleptice.
Tratamentul constă în întreruperea imediată a administrării de neuroleptice, după care tratamentul este în general de sprijin, implicând în principal funcţiile renală, cardiacă şi pulmonară, eliminându-se astfel infecţia. Alte substanţe precum dantrolene şi bromocriptina au manifestat efecte benefice pentru astfel de situaţii.

DISKINEZIA TARDIVĂ (DT)
Diskinezia tardivă constă în general în convulsii neregulate şi mişcări atetoide (calme, sinuoase şi aproape neregulate) ce afectează în primul rând partea inferioară a feţei (limba, falca, buzele) şi extremităţile, dar şi alte zone pot fi afectate. Prin definiţie, mişcările apar la cel puţin trei luni după tratamentul cu neuroleptice. Prevalenţa pentru DT se consideră a fi de 20-25%. Dacă neurolepticele sunt suprimate, evoluţia sindromului poate evolua de la dispariţia totală la persistenţă. Aproape 1/3 din cazuri sunt reversibile, cu dispariţia mişcărilor în timpul lunilor de retragere a medicaţiei. După suprimare, unii pacienţi manifestă iniţial o exacerbare temporară a mişcărilor; alţi pacienţi manifestă o ameliorare imediată. Administrarea de anticolinergice poate să nu acopere tabloul latent de DT sau să exacerbeze tabloul DT existent, dar nu este clar dacă administrarea de anticolinergice reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea unui tablou DT.
Ca factori de risc în DT putem include vârsta înaintată, genul feminin şi prezenţa unei tulburări de dispoziţie. Alţi factori de risc se pot referi la doza mare de neuroleptic acumulat, retardul mental, gradul de deteriorare cerebrală, durata de expunere la neuroleptice, substanţe anticolinergice, EPS acute, depozit de neuroleptice, întreruperea schemei, nivel ridicat al concentraţiei de neuroleptic în ser, instaurarea psihozelor şi fumatul.
Tratamentul constă în incisivitatea şi întreruperea întregii medicaţii antiparkinsoniene şi reducerea cât mai mult posibil a dozei de neuroleptic. Cu toate că nu s-a înregistrat nici un medicament eficient în tratamentul tabloului DT, totuşi unele substanţe sunt eficiente în astfel de situaţii şi aici amintim propanololul, clonidina şi benzodiazepinele (diazepam şi lorazepam).

Alte efecte secundare
Sedarea
Sedarea reprezintă într-un mod particular unul din cele mai întâlnite efecte secundare, în special când sunt uzitate neuroleptice de joasă potenţare. Când se administrează neuroleptice pentru psihoze cu agitaţie acută, adesea efectele sedative nu sunt evidente până când intensitatea psihozei începe să se domolească. Ca şi în cele mai multe efecte secundare ale neurolepticelor, pacientul se acomodează cu sedarea în decurs de câteva săptămâni. Pacienţii trebuie încurajaţi şi susţinuţi în tot acest timp. De mare ajutor le este dacă dozele de neuroleptice sunt administrate noaptea.

Hipotensiunea ortostatică
Hipotensiunea ortostatică se datorează efectelor neurolepticelor de blocare a a-adrenergicilor şi este un fapt foarte întâlnit mai ales la neuroleptice de joasă potenţare deşi poate apărea şi datorită celor de înaltă potenţare, în special la vârstnici. Adesea pacienţii acuză zăpăceală, vertij sau slăbiciune însoţite de tahicardie sau palpitaţii, în special când se mişcă rapid dintr-o poziţie orizontală. Când sunt liniştiţi, pacienţii se acomodează în câteva săptămâni.

Galactorea
Galactorea (producţie excesivă de lapte) şi alte dereglări în funcţionarea axei hipotalamus - pituitară sunt ocazionate de derularea unui tratament cu neuroleptice. Se consideră că galactorea este generată prin efectele de blocare a dopaminei de către neuroleptice, rezultând astfel o producţie crescută de prolactină. De obicei se poate controla prin purtarea în sutien a unei căptuşeli de buret. Când acesta nu este practic, se poate recurge la schimbarea neurolepticului. De asemenea, pot apărea şi alte dereglări hipotalamice, inclusiv amenoreea, ginecomastia şi creşterea apetitului. În simptome de amplitudine moderată, susţinerea pacientului este suficientă, dar la simptome mai severe se poate recomanda reducerea dozei sau schimbarea neurolepticelor.

Hiposexualitatea
Hiposexualitatea este de departe cel mai întâlnit efect secundar al neurolepticelor şi este unul din efectele despre care pacienţii vorbesc cu dificultate. De aceea orice pacient care va primi terapie cu neuroleptice pe termen lung, trebuie chestionat despre funcţionarea sexuală. Este întâlnită o varietate de dereglări sexuale, inclusiv eşecuri în performanţă. S-a observat că tioridazina este una din cauzele cele mai întâlnite în disfuncţia sexuală, inclusiv dereglarea ejaculării, precum ejacularea retrogradă.

Accesele
Deşi multe dintre neuroleptice, în special clorpromazina, reduc pragul atacului, există neuroleptice ce induc accese doar arareori fără epilepsie sau manifestări cerebrale.
Totuşi la pacienţii cu epilepsie pot apărea accentuări în frecvenţa atacurilor.

EFECTELE SECUNDARE ALE ANTICOLINERGICELOR
Efectele secundare ale anticolinergicelor, ce vor fi discutate în detaliu în secţiunea următoare despre medicaţia antiparkinsoniană, sunt de asemenea mult mai comune neurolepticelor de joasă potenţare cum ar fi clorpromazina şi tioridazina în raport cu haloperidolul şi flufenazina.
Riscul de toxicitate anticolinergică este crescut la pacienţii cărora li s-a administrat o combinaţie de substanţe cu activitate anticolinergică înaltă, cum ar fi anumite antidepresive triciclice şi desigur medicaţia anticolinergică, precum şi nenumăratele remedii împotriva răcelii.

Retinopatia de pigment
Retinopatia de pigment a fost observată la pacienţii ce primeau doze mari de tioridazină, ceea ce poate provoca orbirea. Pacienţii ce primesc tioridazină nu trebuie să fie trataţi cu mai mult de 800 mg/zi.
Mesoridazine, un metabolit activ de tioridazină şi aproximativ de 2-3 ori mai puternic la mg/mg de bază, nu este în mod clar asociat cu retinopatia cum este tioridazina, dar trebuie limitat la 500 mg/zi.
Pot fi amintite şi alte efecte secundare, în special la uzul de agenţi de slabă potenţare precum clorpromazina, unde includem fotosenzitivitatea (unde arsurile de soare apar foarte uşor), reacţiile alergice, icterul colestatic, agranulocitoza, pigmentarea pielii şi a ochilor, hiperglicemia, pirozis (arsuri la stomac), vomismente, greaţa şi diareea, toate ca acestea pot apărea, dar sunt neobişnuite la pacienţii care primesc neuroleptice de înaltă potenţare; în mod util toate aceste efecte secundare sunt reversibile după încetarea schemei cu neuroleptice.

ROLUL PERSONALULUI MEDICAL
Trebuie acordată o atenţie specială în evaluarea pacienţilor în ceea ce priveşte dezvoltarea efectelor secundare din neuroleptice. O importanţă critică o prezintă dezvoltarea diskineziei tardive, astfel toţi pacienţii trebuie urmăriţi şi monitorizaţi cu grijă în ideea observării mişcărilor anormale dezvoltate, în special pe facies, deoarece semnele iniţiale ale deskineziei tardive pot fi total subtile. O atenţie deosebită solicită şi alte neuroleptice ce induc EPS (cum ar fi reacţii distonice şi sindrom malign al neurolepticului). Astfel de reacţii îl pot speria pe pacient, iar susţinerea şi explicaţiile sunt importante în timpul şi după episod. Disfuncţiile sexuale asociate neurolepticelor trebuie a fi identificate deoarece pacienţii resimt adesea un incomfort în abordarea acestui subiect.
Pacienţii ce primesc neuroleptice de joasă potenţare şi în special clorpromazină, trebuie să fie informaţi pentru a purta pălărie şi ochelari de soare, când sunt în aer liber: fotosensibilitatea se dezvoltă adesea cu aceste substanţe.
Din cauza efectelor ortostatice ale acestor substanţe, pacienţii trebuie instruiţi să se ridice din poziţii orizontale, în mod gradual, mai întâi în şezut şi să legene picioarele lângă pat cel puţin un minut înainte de a se ridica. În cazuri severe, hipotensiunea este potenţial dificilă, putând să se prăbuşească şi astfel apar fracturi, în special la vârstnici. Un loc deosebit de periculos este baia deoarece efectele ortostatice ale neurolepticelor se pot combină cu efectele vagovagale ale urinării şi defecaţiei, putând rezulta prăbuşiri destul de periculoase în baie.
Când se administrează intramuscular medicaţie depôt cum ar fi flufenazina sau decanoat de haloperidol, este important să reamintim folosirea metodei Z de injectare. Pacienţilor trebuie să li se dea preparatul decanoat doar gluteal, iar locurile de injectare pot fi alternate.

Lucrare prezentată în Gazeta farmaciştilor 2001